為何要學習臨床試驗相關的知識

Clinical trial is a scientific research activity in human subjects undertaken to determine, prospectively, the effect and value of preventive, diagnostic, and therapeutic agents, devices, regimens, and procedures

為何要學習臨床試驗的相關知識?簡單說可以提供醫學相關從業人員以下四個面向的能力。
1. 能深入理解臨床試驗的發表文獻
2. 參與臨床試驗前的背景知識
3. 準備具有執行臨床試驗的能力
4. 能根據法規和臨床試驗相關的知識來做臨床決策

臨床試驗是生醫研究要在最後一哩路推往人們身上的最重要的關卡,即使某一個藥物在細胞株、動物實驗效果是顯著的,最終在臨床試驗這關效果和反應不如預期,則一切都要重新開始,如何理解、設計、撰寫、執行和評估臨床試驗可以算作一門可當作終生職業的專業領域,這領域需要有對政策、法規、實驗細節、生物知識、統計分析都要有深厚的知識,另外一點,不同國家關於臨床試驗的設計多少不太一樣,這也使得這類知識複雜性增加。

想要最快速對於臨床試驗有比較整體認識,可以閱讀下面幾本書:
Chow, SC, Liu, JP. Design and analysis of clinical trials: concepts and methodologies. 2013 Oct. Wiley

Friedman, LM, Furberg, CD, DeMets DL. Design and analysis of clinical trials: concepts and methodologies. 2010. Springer

Piantadosi, S. Clinical Trials: A methodologic perspective. 2005. Wiley

除了書本外,期刊也是不錯可以觀摩世界各地的臨床試驗內容,藉此去看國外醫學領域對一些診療方法修改想法,或是一些新藥物的臨床試驗效果:

JAMA
1883年發刊的美國醫學學會雜誌,刊登研究內容都偏向臨床研究,影響因子在30左右,是相當重要的研究期刊
NEJM
1812年發刊的新英格蘭醫學雜誌,影響因子高達50,是所有期刊中影響力最大的期刊之一,通常刊登的文章都是能直接影響臨床指引的研究成果,所以重要的臨床試驗通常都會選擇在這個期刊上發表。
Statistics in Medicine
主要刊登文章在探討處理醫學研究的統計數理處理方法

Contemporary Clinical Trials
主要專注在臨床試驗設計、執行相關議題的研究文章

國外臨床試驗的法規政策通常都可以直接從網路上看到,也是一個對各國醫療政策理解的好方式:
FDA,DOH, CED,HTA,台灣的話可以理解一下GCP 臨床試驗規範法規和ICH的概念

本質上臨床試驗出現的木可以由歸納成下面三點:
1. randomized cliical trials is a last resort for the evaluation of medical interventions
2. it is a slow, ponderous, expensive, and often stifling of scientific imagination and creative changes in ongoing protocols
3. 其實本質上是在壓抑某些“隨便性”

而執行臨床試驗是牽涉到一整個醫療團隊,大概會需要下面這些角色:
1. principle investigator
2. sponsor PI
3. clinical research associates
4. statistician
5. clinical research nurse

另一方面,推動一個臨床試驗的動機通常可以分成兩類,一類是由研究人員發起,想要針對某些診察方式的修改,看在病人身上的效果,另一類則是商業上的推動,想要將某個用在人體上的產品在臨床上實際使用看看。

有系統性的設計、執行臨床試驗是最近幾十年來發展出來的,一方面因為醫療的複雜性增加,另一方面,是醫學研究開始追求規範化,必須要符合一些條件,在嚴謹控制下來在人體上測試,且每個臨床試驗在開始前都要登記,以盡量讓所有人都可以看到,讓即使是失敗的臨床試驗都可以當做後人的知識背景。

臨床試驗的重點是他是實施在人身上的,所以道德上的考慮就變得很重要,有一些原則是必須遵守的:1. 要尊重人的自願性,2. 臨床試驗的出發點是要增進人類生命的福祉,3. 臨床試驗的施行要符合公正性

細節上則需要注意:
1. 是否有良好的實驗設計
2. 施行者是否有足夠的能力
3. 風險和試驗助益性之平衡
4. 對於受試者是否有不合理的挑選
5. 對於受試者是否有足夠的資訊暴露
6. 對於試驗造成的傷害能否有彌補的方法
7. 針對於特殊族群的試驗如兒童、犯人、胚胎等,都有許多議題需要注意

關於臨床試驗設計的目的可以大致分成幾種:
* Superiority Trial
Robert C and others. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. New England Journal of Medicine. 2015 ;372:320-330
這篇論文是免疫療法觀念在臨床上發揮功效很重要的一篇文章
* Non-inferiority Trial
Patel, M.R., et al., Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation, New England Journal of Medicine, 2011;365:883-92

* Equivalent Trial
Kaptchuk TJ, Miller FG. Placebo effects in medicine. New England Journal of Medicine, 2015 ;373: 8-10.

* Vaccine Trial
Hadinegoro SR and others. Efficacy and long-term safety of a dengue vaccine in regions of endemic disease. New England Journal of Medicine, 2015;373: 1195-1206.
* Prevention Trial
Estruch R and others. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. New England Journal of Medicine, 2013 ;368:1279-90.

* Diagnostic Trial:
Litt HI, et al. CT angiography for safe discharge of patients with possible acute coronary syndrome, New England Journal of Medicine, 2012;366:1393-1403.

* Outcome Trial:
Cooper, BA, Et al. A randomized, controlled trial of early versus late initiation of dialysis. New England Journal of Medicine, 2010;363:609-19.

* Cluster Randomized Trial:
Nicol G and others. Trial of continuous or interrupted chest compressions during CPR. New England Journal of Medicine, 2015;373: 2203-14.

* Behavior Trial:
Li, F, et al. Tai chi and postural stability in patients with Parkinson’s disease, New England Journal of Medicine, 2012;366:511-19.

* Negative Trial:
The ORIGIN Trial Investigators, n-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia, New England Journal of Medicine, 2012;367:309-318.

* Meta-analysis:
Bischoff-Ferrai, HA, et al. A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention, New England Journal of Medicine, 2012;367:203-213.

* Phase I and Phase II Trial:
Coelho and others. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis. New England Journal of Medicine, 2013 ;369:819-29.

* Precision Medicine and Basket Design:(新型態根據病人分子層面和基因體層面來分組
Collins FS, Varmus H A new initiative on precision medicine. New England Journal of Medicine, 2015 ;372:793-95.
Hunter DJ, D’Agostino RB. Let’s not put all our eggs in one basket. New England Journal of Medicine, 2015 ;373:691-93.
Lopez-Chavez A, Thmos A, Rajan A, et al. Molecular profiling and targeted therapy for advance thoracic malignancies: a biomarker-dervied, multiarm multihistology phase II basket trial. Journal of Clinical Oncology. 2015; 33:1000-1007
Redig, AJ, Basket trials and the evolution of clinical trial design in an era of genomic medicine. Journal of Clinical Oncology. 2015; 33:975-77..
Kim ES, Herbst RS, Wistubo II, et al. The Battle trial: personaling therapy for lung cancer. Cancer Discovery, 2011;1:44-53.
Abrams J, Conley S, Mooney M., et al., National Cancer Institute’s Precision Medicine Initiatives for the new National Clinicals Network, Am Soc Clin Oncol Educ Book 2014: 71-6.

資料來源:
台灣大學公共衛生學院臨床試驗課程簡國龍教授課資料

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