標籤: 癌症基因體學

關於Tumor-Suppressor Genes

發表留言

Tumor-suppressor genes其所轉譯出的蛋白質主要有三種功能存在：

  1. 其產生的蛋白質本身屬於細胞proliferation的機制中，但原本功能可能是減慢這個proliferation的速度
  2. 其本身為cell-cycle的檢查點調控的一部份
  3. 其本身跟細胞DNA損傷的修復或是細胞正常凋亡有關

那要如何研究此類的基因呢？相對於oncogen通常是顯性遺傳，tumor-suppressor genes則為隱性的alleles。所以兩個對偶基因都要有缺損才會造成疾病，而傳統上找尋tumor-suppressor genes可藉由分析特定的家族遺傳癌症來研究。

Retinoblastoma的研究歷史其實就是一個很好的例子。通常這類病人可以在13q14發現缺失片段，RB則被用來代表這個tumor-suppressor基因，比較有趣的地方是在細胞層次來說，RB-是隱性的，但在organism level卻表現出顯性的遺傳模式，目前解釋是某種rare event造成原本已經為RB-/RB+的另一個原本沒有缺損的RB gene被knock out，造成loss 0f heterozygosity。這種Retinoblastoma通常可分為兩大類，一種是有家族病史，另一種沒有家族病史，兩種的分子機制可能不同。

其他tumor-suppressor genes

  • Rb
    • 其為cell-cycle中的E2F Transcription factors inhibitor
  • p53
    • 為G1-S的檢查點之重要角色
  • HNPCC(Hereditary nonpolyposis colon cancer)
    • 此類大腸癌主要為chr2上的MSH2或是chr3上的MLH1有缺損造成，這些基因都跟DNA mismatch後的修復有關

如何找尋oncogenic mutation

1 則迴響

閱讀Genetics: From Genes to Genomes, 5th edition 5th Edition by Leland H. Hartwell (Author), Michael L. Goldberg (Author), Janice A. Fischer (Author), Leroy Hood (Author), Charles F. Aquadro (Author)

如同上一篇所言，細胞癌化其實有兩類型的突變：oncogenes和tumor-suppressor genes，剛好是從相反的角度影響細胞的功能，大部分的細胞都是累積不同類的突變，慢慢轉變成癌細胞的，這篇來討論一下，科學家是如何找尋oncogenic mutation的呢？是哪種突變造成proto-oncogenes轉變成oncogenes的呢？oncogenes的突變是如何影響細胞癌化的？

目前找尋到oncogenes的實驗設計主要有兩種：

第一種是利用tumor virus，利用retrovirus將特定的cDNA嵌入目標的基因體中，再來研究其對細胞的生理影響，比如將可能的proto-oncogenes基因序列送入宿主基因體中，或是將想要表達的proto-oncogen或oncogen序列放入病毒基因體中enhancer或promoter的下游區段，使其在宿主中表達，另一種方式則是將病毒這段enhancer或是promoter的區段嵌入宿主可能的proto-oncogen或是oncogene的序列上游，觀察這些變化對細胞的影響，藉此來辨認oncogenes的正確序列位置。

另一種方式則是使用transformation assay，將癌細胞的DNA分離出來加到正常細胞株中，使正常細胞吸收那些癌細胞的DNA序列，看哪些正常細胞會因此影響，在看其是被哪些癌細胞的基因變段所影響藉此來尋找oncogenes，Alu sequence就是因此被找到的！

以下為三種目前被發現的oncogens:

Ras:其點突變造成其一直停留在GTP-actived form

c-Abl:在chronic myelogenous leukemia中被發現染色體9和染色體22上的c-Abl和bcr兩個基因互相交換，因此產生fusion gene，此fusion gene轉譯出的蛋白質為一種protein tyrosin kinase，但其不受調控

Her2:其本為human epidermal growth factor receptor 2，突變後變成over-expression 的狀態，不需要有growth factor的存在就能被激活

兩類主要癌化突變：oncogenes和tumor-suppressor genes

發表留言

閱讀Genetics: From Genes to Genomes, 5th edition 5th Edition by Leland H. Hartwell (Author), Michael L. Goldberg (Author), Janice A. Fischer (Author), Leroy Hood (Author), Charles F. Aquadro (Author)

突變是如何造成細胞癌化的(一)

oncogenes和tumor-suppressor genes為兩類最主要造成細胞癌化的兩種突變基因類型

簡單來說，癌症基因在這先定義為造成細胞不受控制演變成癌細胞之突變的alleles，而這類的可以分成兩類：oncogenes、tumor-suppressor genes。oncogenes為突變的alleles，其主要是“顯性”地刺激癌細胞生長，在diploid的狀態下，單一alleles突變其實就可以造成細胞展現cancer-related phenotypes，其為gain-of-function mutation.而tumor-suppressor genes則是“隱性地”會使細胞癌化，為loss-of-function mutation，以汽車的踏板來譬喻，oncogenes是汽車的加油踏板出現問題，另一方面，tumor-suppressor genes則是汽車的煞車踏板出現問題。

癌症基因體閱讀心得（一）

發表留言

閱讀Genetics: From Genes to Genomes, 5th edition 5th Edition by Leland H. Hartwell (Author), Michael L. Goldberg (Author), Janice A. Fischer (Author), Leroy Hood (Author), Charles F. Aquadro (Author)

 

簡單來說，癌細胞就是突破了一般細胞生長的限制，正常細胞會有以下的機制去制衡其生長：

  1. contact inhibition
    正常細胞彼此有接觸後，就會停止，在cell line中長成monolayer，而癌細胞則不會受限制，會形成所謂的transformed loci
  2. apoptosis
    大部分的細胞在受損後，假如無法修復其基因的改變，就會執行自我凋亡，但癌細胞不會，即使其基因序列已經突變，無法修復，其依舊繼續存活者
  3. autocrine stimulation
    正常細胞在沒有接受外界刺激時，其不會proliferation，但癌細胞會分泌自我刺激的激素來活化自己分化或是複製

細胞的癌化

細胞累積了一定量的突變才轉化為癌細胞，對照流行病學，年齡增長和癌症發作比率同為正相關，這樣的解釋蠻合理的，分子層面來看，這些突變可能是來自於基因中特定的strands，慢慢累積成不同的clones，而癌細胞有兩個特色：prolifereation rate上升加上癌細胞genomic instability，整個為一個惡性循環。