如何找尋oncogenic mutation

閱讀Genetics: From Genes to Genomes, 5th edition 5th Edition by Leland H. Hartwell (Author), Michael L. Goldberg (Author), Janice A. Fischer (Author), Leroy Hood (Author), Charles F. Aquadro (Author)

如同上一篇所言,細胞癌化其實有兩類型的突變:oncogenes和tumor-suppressor genes,剛好是從相反的角度影響細胞的功能,大部分的細胞都是累積不同類的突變,慢慢轉變成癌細胞的,這篇來討論一下,科學家是如何找尋oncogenic mutation的呢?是哪種突變造成proto-oncogenes轉變成oncogenes的呢?oncogenes的突變是如何影響細胞癌化的?

目前找尋到oncogenes的實驗設計主要有兩種:

第一種是利用tumor virus,利用retrovirus將特定的cDNA嵌入目標的基因體中,再來研究其對細胞的生理影響,比如將可能的proto-oncogenes基因序列送入宿主基因體中,或是將想要表達的proto-oncogen或oncogen序列放入病毒基因體中enhancer或promoter的下游區段,使其在宿主中表達,另一種方式則是將病毒這段enhancer或是promoter的區段嵌入宿主可能的proto-oncogen或是oncogene的序列上游,觀察這些變化對細胞的影響,藉此來辨認oncogenes的正確序列位置。

另一種方式則是使用transformation assay,將癌細胞的DNA分離出來加到正常細胞株中,使正常細胞吸收那些癌細胞的DNA序列,看哪些正常細胞會因此影響,在看其是被哪些癌細胞的基因變段所影響藉此來尋找oncogenes,Alu sequence就是因此被找到的!

以下為三種目前被發現的oncogens:

Ras:其點突變造成其一直停留在GTP-actived form

c-Abl:在chronic myelogenous leukemia中被發現染色體9和染色體22上的c-Abl和bcr兩個基因互相交換,因此產生fusion gene,此fusion gene轉譯出的蛋白質為一種protein tyrosin kinase,但其不受調控

Her2:其本為human epidermal growth factor receptor 2,突變後變成over-expression 的狀態,不需要有growth factor的存在就能被激活

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