月份: 四月 2019

二十年前研究長壽是一個很瘋狂的概念，如今卻有許多公司以此為目標，比如科學家Craig venter成立的Human Longevity公司，而這位科學家Valter Longo便是在二十年前就從酵母菌為工具，開始探索這個主題。如此，長壽或者老化隨者高齡化時代的來臨，逐漸變成一個重要議題，當然，相關的研究也開始被主流接受，仔細看Valter Longo的研究，算是非常的有意思。

Valter Longo教授，本身是義大利人，到美國求學，本來想成為音樂人，但陰錯陽差鑽入了生化領域，這篇訪談文章Interview with Professor Valter Longo，可以以覽他過去的走的路，其實從某一方面講，蠻特立獨行的，最令我有興趣的是，他還成立組織，販售一種FMD(Fasting Mimic Diet)，藉由特殊的營養組成，來模仿身體飢餓的狀態，這算是我蠻欣賞的勇氣，用實際的行動來驗證自己過去的研究，雖然還有許多證據需要累積，但這算是讓人可以嘗試的一個路徑，研究本身除了滿足好奇心外，要是能應用到生活，是多棒的事情呀！當然，談論各種另類飲食療法的人相當多，但要能發表各種嚴謹研究來支持的人卻是少數。

分子生物學家Syndey Brenner在2019年4月5號在新加坡過世，這位科學家在2002年獲得諾貝爾生醫獎，其以線蟲作為模式生物，在細胞凋亡和發育上的研究獲得肯定。

在閱讀這篇關於調控網絡的文獻(1)，意外看到他的名字，發現了一篇在2008年訪問他的文章，刊登在Nature Review的Molecular Cell Biology上，訪談的內容有許多他個人對於現今研究的觀點和看法，頗具批判性的。

I prefer to see outstanding MDs go into the clinic and train to do research there.

…generating an effective bedside to bench approach is going to require major adjustments in medical education. We will need to introduce more basic science into the medical school curriculum

他過去的研究開啟了分子生物學很多知識的源頭，比如三個DNA代碼，對應一個氨基酸，或是RNA分子是如何讓核糖體製造出蛋白質的，以及發展使用線蟲作為模式生物，來進行研究的方法學。

他在劍橋大學時，跟DNA雙股螺旋結構的發現者Francis Crick在同一個研究室大約20年，能激發思考和討論的環境下，真的是件很幸福的事情。他們兩個在這段時光中奠定了許多分子生物學的機制基礎。

閱讀參考：

• Science的紀念文 :Sydney Brenner, pioneer of molecular biology, dies at 92
• 諾貝爾獎上其個人自傳介紹

1. Celine Lefebvre, G. R., Andrea Califano. (2012). Reverse-engineering human regulatory networks. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. doi:10.1002/wsbm.1159

跟之前撰寫的另一篇文章機器學習在實驗室醫學的應用中，這一篇刊登在新英格蘭雜誌的文章，算是由黃金陣容提出的看法，通訊作者Isaac Kohane是美國哈佛大學醫療資訊的資深教授，另一個，Jeffrey Dean則是google brain的負責人，這兩個人在醫療和資訊領域分別佔有重要的角色，讓這篇文章格外引人注目。在這集的文章中，還有編輯和通訊作者Issac Kohane的訪談和一隻影片，文章的內容算是精實。

本篇文章分成幾個部分：

• 簡介：醫療場域的問題和機器學習可以給予的解法
• 解釋機器學習的定義 Machine Learning Explained
• 機器學習在臨床場域中的應用How Machine Learning Can Augment the Work of Clinicians
  • 預後Prognosis
  • 診斷Diagnosis
  • 治療Treatment
  • 臨床工作流Clinician workflow
  • 擴大臨床專家的可近性Expanding the availability of clinical expertise
• 重要挑戰 Key challenges
  • 高品質的資料 Availability of high-quality data
  • 在使用模型中可能的問題Learning from undesirable past practices
  • 法律規範和安全監管Expertise in regulation, oversight, and safe use
  • 發表的模式Publications and dissemination of research
• 結論 Conclusion

醫療場域中常見的問題是病人往往需要多處去詢問，以便能轉診給特定問題的專家，來處理他的問題，假如可以讓病人更容易地獲得這些專家們的經驗，在單一次的診察中獲得，或是讓基層醫師能獲得醫學中心特定領域的經驗支持，那這樣可以改善目前這些常見的困擾，而機器學習便是一個可以發揮作用的科技。

機器學習的重點在於用演算法是基於資料或是案例，而非寫好的規則(rule-based)，在這前提下，其實機器學習是個包含很廣的，裡頭很多方法都是從統計學而來的，只是加上資訊工程。(推薦這本Computer Age Statistical Inference，裡頭有蠻多統計學家對於這些事物的看法。)

There is no bright line between machine-learning models and traditional statistical models. However, sophisticated new machine-learning models are well suited to learn from the complex and heterogeneous kinds of data that are generated from modern clinical care, such as medical notes entered by physicians, medical images, continuous monitoring data from sensors, and genomic data to help make medically relevant predictions.

如何使用機器學習？

機器學習是個大概念，裡面有許多不同的模型，所以重點就變成要根據資料的特性來挑選適合的算法，以便達到理想的結果。

這過程可以分成大部分：1. 定義清楚這模型要完成的任務和目標 2. 模型的訓練方式 3. 如何評估這個模型。

這篇有提到的一些有趣的想法：

• 臨床流程的改善
• 病人主導的資料應用系統(Patient-controlled application programming interface)
• 擴增臨床人員的技能
• 相關的規範和品管
• 如何讓這領域的發表能更容易讓醫療領域的研究人員觸及

這篇文章裡面可以看到蠻多Isaac Kohane教授過去所推動的蠻多概念，比如統一的醫療資訊交換系統FHIR，或者是病患為主的應用介面，或是應用程式如何改善傳統的醫療流程等等問題。

會接觸到這本書，其實是搜尋到台大莊榮輝教授（目前已退休，轉任台科大）的網頁，算是從高中就開始看他準備的網頁資訊（研究生涯），從今日的觀點來看，依舊是非常棒的東西，還好台灣還有這些充滿熱情的教師，在努力散布學習的熱忱，話說回來，這本書是英國劍橋大學 病理學教授William Ian Beardmore Beveridge的書，寫於1950年，時至今日，依舊能帶給人許多的啟發，某些共通性的事物，總是不變的。

The lame in the path outstrip the swift who wander from it

Francis Bacon

不得不驚訝，原來經過快七十年的時光，人類如何努力獲得知識這件事，在觀念上依舊是如此相通。這本書的架構如下：

• 準備工作
• 實驗
• 機遇
• 假設
• 想像力
• 直覺
• 推理
• 觀察
• 困難
• 戰略與戰術
• 科學家

在第一章準備工作裡面，提到科學工作者（對應到今日，可以廣泛稱知識工作者或許更為恰當，不一定只有科學家才必須如此），必須抱有終身學習的態度。

盡興書，不如無書

簡單來說，大量的閱讀，不必然代表能給予你做出新研究的能力，因為你閱讀的資料可能提供錯誤的想法，所以為了避免這個結果，大量閱讀必須放在擁有批判性思考的前提下，才對你的智識成長有幫助，否則反而會侷限住你對於問題的想法，在當時後的時代背景，閱讀完所有期刊論文已經是困難挑戰了（哇靠！七十年前就這樣了，那現在不就是整個很崩潰，可見資訊爆炸對於人類算是個古老的問題了），當時候的研究者，會把閱讀所花的時間根據精讀的程度來做分類，這部分也許之後分享約翰霍普金斯統計學家Jeffrey Leek的書How to be a modern scientist時，更近一步分享。

培養廣泛的興趣

這點緊扣著前面所說的，盡信書，不如無書，更近一步，作者提到很多重大科學的發現，往往不是由原本領域的人所提出，而是由outsider所提出的，因為outsider不會被既定的觀念和想法所限制，又能帶入其他領域的觀點，那如何培養這樣的觀點，那就是抱持者廣泛的興趣。

從問題出發

實際開始著手一個科學研究時，最好是從問題出發，比如做動物感染研究，那麼不要害怕去接觸農場的工人，往往會發現更有趣的題目，從問題出發的重點是在把收集的相關文獻，客觀地評估其對於這問題的貢獻和提出的想法，藉此找出還沒有回答的部分，再以此作為研究的方向。

與其學知識，不如學方法

這邊有提到，過去往往強調讀通教科書的重要性(這部分可能深植於華人教育)，但作者強調多去學習一些方法學的東西，如統計學和數學，或許幫助更大，因為教科書的內容往往會刪去許多細節，以創造合理性，這部分除非直接閱讀出處的研究，否則很容易就會失去批判性，這部分讓我想到之前讀醫學院的時候，教授往往說你這時候讀的醫學知識，可能五年後就不適用了，如今真的是稍有體會到，學方法比學知識本身更重要。

閱讀巨人的過去

閱讀成功科學家的歷史多少能給自己一些觀點(也許有倖存者偏差存在)，但實際上還是能給予一個人對於生涯選擇的想法，最後的重點便是跟隨者自己的興趣，如此來形塑一個人的特色。

在實際使用ggplot2去畫發表文章的時候，很常見的一個需求是需要標注一些“顯著標記”的符號，這時候可以使用ggsignif這個library來幫助你完成這件事。

閱讀參考

ggsignif官方文檔一 官方文檔二
Add P-values and Significance levels to ggplots
R語言可視化學習筆記之添加p-value和顯著標記
繪圖專題：使用ggsignif添加顯著標籤

寫作能力可以說是一個人一輩子最重要的技能之一，而寫作又因目的和閱讀者的不同有各種寫法，其中科學寫作或是說學術寫作算是對研究者來說很重要的一類活動，科學寫作最重要的特色便是引用前人的著作，所以理解如何引用，或是引用的寫法變很重要。

引用(citation)之目的是讓閱讀者能回朔你所引用的文章，一篇文章會有標題、作者、發表日期、刊登出處、出版社、所在刊物的頁數等等，所以排列順利和要列上些什麼，就必須要有一套良好的規範，避免混亂，其中最常見的引用格式有：

• APA(從心理學、社會科學領域到其他領域都有使用)
• MLA
• Chicago(人文領域)
• Harvard (用在經濟學領域)
• AMA

這些規範會分成兩部分依據其陳列在文章中的部分，分別是內文引用(In-text citation)和文獻列表(literature list)。在內文引用部分主要有三大類寫法：Author-date system(寫引用文章的作者和日期), Numerical system(編號所有文章中的引用，並且冠上數字), Notation systems(上標數字在內文中引用出現處)。

格式	領域	系統	文獻引用方式
APA	社會科學	Author-date	Author, A. A., Author, B. B., & Author, C. C. (Year). Title of article. Title of Periodical, volume number(issue number), pages. https://doi.org/xx.xxx/yyyy
Harvard	經濟學領域	Author-date	Author, A. A., Author, B. B., & Author, C. C. (Year). Title of article. Title of Periodical. Location
MLA	人文科學	Author-page number	Author, A. A., Author, B. B., & Author, C. C. Title of article. Title of Periodical. Year
AMA	生物醫學	Numeric	Author, A. A., Author, B. B., & Author, C. C. Title of article. Title of Periodical. Year. volume(issue):pages
Chicago	人文科學	Notation/Author-date	Author, A. A., Author, B. B., & Author, C. C. (Year) .Title of article. Title of Periodical. volume(issue):pages. doi:xxx.yyy/xxxx.12222.

基本上，各種引用格式針對不同的發表形式，多少會有不同的引用規格，近一步來說，各個期刊也會有不同的規定細節，所以關鍵是去理解和留心自己是如何撰寫這些引用，以及是要把文章發表在哪，而去決定這些細節。

閱讀資源：

Harvard Writing Center
Purdue Writing Center
部落格文章：學術寫作必備工具書
Scribbr:Citation styles guide | which citation style to use?
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