2017台灣醫學週小記

 

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每年大約在十一月初,都會有台灣醫學會舉辦的台灣醫學週會議,為期兩天的議程,主題比較廣泛,適合需要補教育學分的醫師,同時也能看看台灣醫學大老在想些什麼,大概分成四個半天,每個半天有專業課程3.6分。這次大會開場的演講由行政院長賴清德起手式XD

星期六
上午:大會特別演講

通常醫學週開場都會請兩個國外知名講者,今年分別是請Yoshiyuki Nagai教授,主題是Sendai Virus Research and Development. The Journay from a Mouse Pathogen to a Cutting-edge Biomedical Tool,另一個則是史丹佛大學Howard Y. Chang教授(張元豪),主題是Personal Regulome Navigation,第一位講者的內容我比較不熟,第二位Howard Y. Chang教授則比較熟悉,幾年前已經在長庚醫院聽過他的non-coding RNA研究的演講,非常厲害,其研究主題已經稍微不同,這次集中談論ATAC-seq技術,用來作為表觀遺傳學的研究,ATAC-seq主要是由史丹佛大學Greenleaf教授在2013年開發出來用來量測chromatin的技術,這技術可以用來判斷特定轉錄因子調控哪些基因。

下午:高峰論壇-癌症用藥的健保給付原則
有鑒於癌症藥物越來越多,且新型藥物的費用逐年高漲,對於健保給付原則的討論非常重要,由長庚大學臨醫所得張啟仁教授主持,因為其創辦了社團法人台灣藥物經濟暨效果研究學會(TASPOR),即是為了探討如何評估藥物價值而成立的。

新藥價值評估之思考方向 張啟仁
醫師觀點之癌症用藥的健保給付原則 柯博升
研發廠商觀點之癌症用藥的健保給付原則 陳喬松

關鍵想法是如何建立良好的藥物開發風險分擔機制,讓病人、廠商、保險給付人等都能參與其中,否則容易使藥商不願意開發高風險藥物,除此外,也應該健全更多私人醫療保險等。

星期日

☉上午:基層檢驗醫學
由林口長庚檢驗醫學科主任盧章智主持,主題圍繞在能幫助基層醫療的檢驗醫學觀念
基層醫療的內分泌代謝檢驗學 蔡克嵩
導致異常臨床檢驗結果的干擾因素 蘇正川
困擾臨床的輸血問題 何信重
小心B型肝炎表面抗原的陷阱 朱芳業

☉下午:免疫療法的最新進展
由台大鄭安理醫師主持,介紹了免疫治療和細胞療法的進展,從immune checkpoint inhibitors到細胞免疫療法CART、NK cell therapy等等介紹。

Current status of immune checkpoint inhibitors in cancer treatment 李冠德
癌症免疫細胞治療的演進 唐季祿
Other novel cancer immunotherapy in development 蘇文彬
A new role of radiotherapy in the era of immunotherapy: abscopal effect 洪志宏

 

閒書閱讀:The Gene – An Intimate History

這本書The Gene – An Intimate History是普立茲獎非文學類得主辛達塔•穆克吉(Siddhartha Mukherjee)醫師的新作,整本書專注在基因的歷史,仔細探索人類是如何探索和發現所謂的基因,從遺傳演化開始到未來基因體發展跟醫療的關係,目前還未有中文翻譯的版本。作者撰寫過萬病之王(The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer),講述關於癌症的故事,以及重新認識醫學法則:病房裡的意外發現(The Laws of Medicine: Field Notes from an Uncertain Science),為TED books系列。

作者辛達塔•穆克吉為哥倫比亞大學醫學中心腫瘤科醫師,同時也是哥倫比亞大學的教授。

這本書依照時間序列分成六個部分,分別是:

第一部分 1865-1935 The “Missing Science of Heredity “
第二部分 1930-1970 “In the Sum of the Parts, There Are Only the Parts"
第三部分 1970-2001 The Dreams of Geneticists
第四部分 1970-2005 The Proper Study of Mankind Is Man
第五部分 2015-post Through the Looking Glass
第六部分 Post-Genome

為何辛達塔•穆克吉要寫這本關於基因的書呢?很大一部分起始於他對於自己家族精神疾病遺傳史的好奇,辛達塔•穆克吉是印度裔美國人,他漫談者他家族裡的故事,以及他回印度尋親的過程,帶出關於“遺傳”這件事情,是如何深深在每個人成長過程中多少遇到,這背後慢慢引出整個探尋“遺傳”歷史的脈絡。

目前剛看完第一部分,作者的文筆很好,帶者我重新認識遺傳這件事情在生活上是如何發生,從街頭巷尾的人們殘疾問題,到親戚常常議論的家庭等,其實在每個人生活的家族中多少有這樣的故事,第一部分從作者家庭故事帶起,在交錯者達爾文和孟德爾的故事,非常厲害的柔染再一起!科學家開始探尋是什麼讓遺傳發生,DNA到底是什麼,而在1900年代初期,優生保健的觀念因為科學在遺傳學的進展,某種程度形塑了種族、同性戀、弱勢的歧視,甚至連德國納粹主義的興起,也是因遺傳觀念出現,為了“增加”人民素質而做出的政策,進一步跟政治摻上邊,一發不可收拾。

文獻閱讀:哈里遜內科學第82章 基因體相關資料庫介紹

這篇由兩位美國內分泌內科醫師來撰寫,分別是在University of Pennsylvania J. Larry Gemeson, MD, PhD和西北大學醫學院的Peter Kopp。這篇文章算是幫哈里遜內科學的三大部分之章節Genes, the Environment, and Disease所簡述和導言。

人類基因體學的進展在臨床上的診斷、預防和治療都有影響(第84章),病人的基因型會影響到用藥(Pharmacogenetics)(5章),癌症的突變資訊則會影響到治療的方式,從傳統依據癌症發生的器官來治療的觀念,逐步轉變成需要依照腫瘤突變資訊來治療,慢慢跳脫臨床依據器官的分類法(101e章節)。

另一方面,傳統基因體學的應用主要在做罕見單基因疾病的診斷,這類疾病大概佔10%兒科入院病人,通常會用細胞遺傳學的工具(cytogenetic)來看染色體型態的異常,如唐氏症、透納氏症。而許多遺傳性代謝疾病則是用生化檢測來診斷。如今測序技術的進步,開始能進入多基因(polygenic)的疾病,建立相關的風險模型(84章),甚至像是GWAS(Genome-wide association studies)可以用正常人基因上的特異位點,來做各種疾病的風險預測

這些測序技術也被證明能用來做人體感染疾病的致病菌種的偵測(90/91e章節),且目前還知道腸胃道內的複雜菌叢對於人體生理的變化也具有重要角色。(86e章節)

如今這些基因資訊飛快地增加,對於臨床人員是另一種挑戰,這邊整理一下在此文章中所附表格裡提到的基因體資料庫。

National Center of Biotechnology Information
美國國家生物技術資訊中心,提供各式生醫資訊,包含基因定序、蛋白質資料、文獻匯集,除此外,還提供NCBI內部的API和軟體提供給相關開發人員和生資人員寫程式來串接資料庫內的資料

National Human Genome Research Institute
美國國家人類基因體研究中心,提供相關跟基因體研究有關的資訊,如多媒體的演講報導各重要研究計畫的進展

Catalog of Published Genome-Wide Association Studies
目前網址無法登入,可能正在維修

Ensembl Genome browser
歐洲基因體研究組織的資料庫,提供真核生物的定序資料

Online Mendelian Inheritance in Man
提供遺傳性疾病的相關基因資訊

Office of Biotechnology Activities, National Institutes of Health
提供美國針對生物科技發展的政策資訊

HUGO Gene Nomenclature
基因命名規則組織,裡頭有各種基因染色體命名的資訊

1000Genome Project
主要定序超過1000個來自不同種族的健康人,收集健康人間的基因差異

ENCODE
主要收集如CHipSeq等關於基因表現如何被調控的資訊

Dolan DNA Learning Center, Cold Spring Harbor Laboratories
基因體相關資料的入門資料,有豐富圖文和應用程式

The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease
網路版的電子書,提供影響代謝疾病的相關基因資訊

The Jackson Laboratory
重要的生技公司,提供目前最豐富的老鼠疾病模型和相關基因資訊

NIH Mammalian Genetic Collection
提供基礎的基因統計資訊

Cancer Genome Anatomy Project
提供癌症基因組的資訊

Initiative for Chemical Genetics

The Cancer Genome Atlas
美國癌症基因體計畫的資料網站,提供24種以上癌症臨床和定序資料

新癌症療法並非提升癌症病人存活率的關鍵:照護、政策和經濟反而更為重要

這篇文章是在Nature 2017 10月號的,很驚訝的是在科學網就有人翻譯成中文了不富裕国家癌症防治新技术可能得不偿失翻得相當好,連標題都抓到核心重點

這篇文章是由Richard Sullivan是英國國王學院癌症教授,C. S. Pramesh是印度塔紀念中心胸外科教授,Christopher M. Booth是加拿大皇后大學癌症研究所教授和首席研究員。他們皆為參與多年國家癌症計畫的資深科學家,整篇文章其實是從務實面來看待癌症的治療如何經濟實惠,而非多花費幾百萬延長幾個月生命,其中關鍵論點有兩個:

第一點:癌症相關的照護問題會越來越重要,因為人口老化、人口增加和生活習慣的產生,癌症相對於其他疾病所佔的比率必定會增加,第二點:治療癌症的費用支出必須作為重要考量。目前隨者各地區人口老化和生活習慣的改變,且不同地區的癌症類型及癒後的差異,大多數的地區所擁有的醫療資源遠不及發展出新癌症治療發展的地區,而直接採用這些最新的癌症治療方式,對於這些醫療資源不足的地區,通常無法提高病人的生存機率。

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要改善這些問題,必須扭轉一味追求最新癌症治療方法的心態,理解目前自己所在地區的醫療現況,多投入資源再提高人們的知預防知識癌症篩檢圍繞在癌症治療相關照護面的人力教育

 

閱讀參考:

Look beyond technology in cancer care. Nature. Sep 21. 549(7672):325-328

Nature文章閱讀:基因定序的未來(The future of DNA sequencing)

Eric Green
Eric D. Green

在2017年10月這期的Nature探討了基因科學的未來,這篇”基因定序的未來“作者有Eric D. Green,  Edward M. Rubin and Maynard V. Olson(想必能再Nature發表這類遙望未來四十年的小文章,必定是身經百戰之人,所以好好查了一下),Eric D. Green醫師,從病理科出身,是目前National Human Genome Research Institute ( NHGRI ) 負責人,可以常在NIH youtube 頻道看見他的主持身影,參與了人類基因體計畫、BD2K計畫、精準醫療計畫(Precision Medicine Initiative)。Edward M. Rubin醫師則是生物物理學博士,本科也是物理出身,領導美國Joint Genome Institute, Lawrence Berkeley National Laboratory裡面基因科學部門在人類基因體計畫中完成染色體5,16,19條的定序,目前在新創公司Metabiota做首席科學家,Maynard V. Olson教授則是華盛頓大學的資深基因科學教授,也是人類基因體計畫的推動者。

圖片搜尋結果

在這篇文章的開頭,作者開宗明義地說大部分對於未來的預測都是錯的,所以在這篇文章是要談談如何去想這件事,大部分的科技隨者技術越來越進步,可能會讓人們對此科技產品的需求上升也可能是下降,比如說輪胎技術的進步,讓人們對於輪胎的需求下降,而基因定序應該隨者技術進步、價格下跌而讓人們的需求上升,如今的基因科學家無不希望能定序地球上每一個人、甚至每個細胞在不同發展階段,

如今次世代定序在2010年第三代出來後,開始有許多對於illumina公司的挑戰者出現如nanopore、pacifibio等,低價隨身型的定序儀在偏遠醫療的傳染病診斷中開始流行,其中在臨床上最重要的應用便是產前嬰兒唐氏症篩檢,粗估至少400-600萬婦女已在做這項檢測服務,在醫療技術較先進的國家,先天性罕病的兒童使用定序作為診斷的經常性工具,在腫廇治療上,液態活檢(liquid biopsy)的技術正如火如荼的開發測試中,可以想見未來這類抽血檢驗血液中癌症細胞基因的方式會變成常規,另一方面,測序技術在臨床外的應用會越來越多,比如偏遠地區的流病學家或是照護者,可以用手持測序技術來檢驗空氣、環境中的相關微生物基因資訊,在思考遠一點,也許未來定序技術最重要的技術是用來儲存資料。

閱讀參考:

Eric D. Green, Edward M. Rubin and Maynard V. Olson. (2017)The future of DNA sequencing. Nature Comment

深入染色體組型視覺化調研(一)(karyotype visualization/ideogram)

染色體組型圖表(karyotype/cytogenetics)是基因體學研究早期在還沒有定序技術前很重要的“視覺化”工具,用來判斷染色體層面的異常,裡頭的圖表標記方式和細節都具頗多遺傳學背景知識,其衍生出的karyotype plot是很好用來簡介基因資料的媒介,這些搜集相關的閱讀資料,已利用來當作發展原生前端視覺化工具。

UCSC Genome Browser band data

Genome Decoration Tools:NIH提供karyotype SVG資料

NIH Genetics Home Reference

使用R發展的視覺化封包
karyotypeR
ggbio

使用js發展的視覺化工具
Snap.svg.js
pileup.js
使用d3.js發展的視覺化工具
ideogram.js

js相關動態框架
anime.js
velocity.js

karyotype tool
karyotypeSVG
BiodallianceBiodalliance

StackOverflow討論串:
Question: How to get karyotype information for a certain section of genome.

Question: Drawing Chromosome Ideograms With Data

Tutorial: Creating chromosome karyotype plot with R and ggplot2

PeerJ 期刊資料科學系列文章:Practical Data Science for Stats

PeerJ 期刊是最近開放獲取(Open access)期刊中的新星,相對於PLOS One來說還很年輕,但他的創辦人們個個來頭不小,有來自Mendeley的Jason Hoyt、前PLOS One出版人Peter Binfield、O’Reilly的入資,裡面的文章都免費開放的,期刊經營手法特殊,迷人的是這篇期刊的網站介面設計。PeerJ當下主要有三大分刊:PeerJ Computer Science, PeerJ(Life, Bio & Health Science), Peerj Preprint,其中很多生物資訊、計算生物學相關的文章。
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這邊要介紹的是PeerJ的Collection系列,為特定Conference發表當年度投稿入選的論文或是針對特定主題所收錄的文章,這邊分享的是他的Practical Data Science for Stats系列文章,這系列主要由Hadley Wickham (Rice University 教授/ Rstudio Data Scientist/ Standford University教授)和Jennifer Bryan (University of British Columbia 統計系教授)所規劃,文章的內容介於學界和產業、軟體工程和統計,旨在探討最新資料科學的思維,非常值得一看有無自己感興趣的主題,這些文章並沒有被PeerJ所規範,由上面兩位編輯主導,而文章會進一步在The American Statistician期刊被審核。

我們來稍微一窺一下這系列有哪些文章:

Forecasting at scale
作者:Sean J Taylor, Benjamin Letham (Facebook 資料科學家)

How to share data for collaboration
作者:Ellis SE, Leek Jeffrey (John Hopkin University 教授)

Declutter your R workflow with tidy tools
作者: Zev Ross(ZevRoss Spatial Analysis), Hadley Wickham (Rice University/Rstudio/Standford University), David Robinson (StackOverflow 資料科學家)

Lessons from between the white lines for isolated data scientists
作者: Benjamin S Baumer ​(Smith College)

Packaging data analytical work reproducibly using R (and friends)
作者:Ben Marwick​, Carl Boettiger, Lincoln Mullen

Opinionated analysis development
作者:Hilary Parker(Stitch Fix)

RStudio community:一個R大神們匯聚的八卦版

有點慢才發現,最近在RStudio blog上(其實是九月初)Hadley Wickham發佈新的產品RStudio community,一個聚焦在RStudio相關產品的社群,整個論壇的使用者介面非常友善,論壇討論主題的設計頗聚焦,且很多"tidyverse"的開發者大神在上面炒熱氣氛中,且頭一個月在上面發文還提供特別的徽章(嗚嗚!好想要),這個論壇主要討論下面三大主題:

1. tidyverse 相關的議題(ggplot2, dplyr, tidyr, readr, purrr,  tibble)
2. shiny
3. RStudio IDE

想要更了解如何在RStudio community裡面做一個好公民的話,可以先看看指引

 

清新乾淨的介面screenshot.png

遊戲化(Gamification)的參與設計

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標籤化和排序功能screenshot.png

 

學習html5和css3:踏入瀏覽器外衣的世界

瀏覽器作為目前重要資訊載體的趨勢,假如希望把自己的成果或是內容跟更多人分享和交流,有必要擴充建制自己圍繞瀏覽器技術的基本常識,也就是html5/css3,話說網路上關於html的技術分享非常多,但往往參差不齊,而目前直接從w3c和mdn的文檔,其實最能原汁原味的體會他們的精髓,在學習html5/css3的感想是對於所謂“資料結構”這件事越來越覺得是資訊科學的核心,前陣子因為在做爬蟲和藥物資料庫的專案爬梳xml的資料、然後在摸索HPO時,發現了linked data的世界,而這次在學習html5/CSS3時,某部分跟latex語法之目的很像,某部分又像xml(xml一開始設計也是能被瀏覽器所讀取的)
edx W3Cx Front-End Web Developer
由w3c協會的講師所開發在edx的教程,深入淺出,且往往可以解釋某個變革的原因,讓人可以知所緣由,而不只是死背知識。

w3c resource
w3c協會是目前制定圍繞瀏覽器技術標準的協會,其文檔非常的言簡意賅,直指核心,且可以知道目前領域知識的熱點(看哪些標準正在制定之類的)

w3c cheat cheat
w3c推出給開發者的小工具,可以快速查找html相關的tag/attribute資訊

mdn
mozilla提供的文檔,相對於w3c協會文檔的詳盡,mozilla的文檔相對來說,平易近人許多,且有基本入門的tutorial

html checker
w3c提供的工具,可以把自己寫的html檔案貼上去,會自動幫忙檢查,並且提供意見

html best practice style
google
jQuery
不錯的風格指引,可以用來揣摩

文獻閱讀:哈里遜內科學19版新增章節Network Medicine: Systems Biology in Health and Disease

最近稍微熟悉系統分析的方法後,希望把這套方法學往臨床上去找主題做應用,無意間發現內科學聖經哈里遜內科學最新版新增了這個章節:Network Medicine: Systems Biology in Health and Disease,是由哈佛醫學院Joseph Loscalozo心臟內科醫師所撰寫,非常的令人驚喜!出自臨床醫師之手,且寫得淺顯易懂,點出了其中一些方向,用pathobiology的觀點來應用系統生物學的方法分類臨床疾病(雖然裡面所引用的論文大概是5-10年前的文獻)。

這篇87e章節的重點可分成三大部分:
1. 生物的複雜系統(complex biology system)觀念介紹
2. 病態生理學和系統生物學共通的精神
3. 系統醫學(network medicine)重新定義疾病的看法

基本上,對於一個疾病的掌握,本來就是系統性著手的(對於一個疾病的診斷、監測、治療,在臨床上都是多角度切入的),如何導入更“quantitative”的方法和工具,則是其中能進步的關鍵點,而非為了“系統生物學”而”系統生物學“。

System biology, which is defined as the holistic study of living organisms or their cellular or molecular network components to predict their response to pertubations

分析一個複雜的生物系統(complex biology system)被擾亂(pertubation)或是影響後的變化,可以藉由觀察這個系統的架構(topology)和其可能反應來著手,這個系統可以看成是一個由不同大小模組(modules)所組成的網絡(network),其中簡化成所謂的節點(nodes)和連結(links),整體系統組成的功能並非單純局部模組功能的疊加。

不同連結方式所產上的網絡,特性也不同,而生物系統的連結方式是所謂的"scale-free"的,簡單說,就是只有少數的結點連結數很高,大多數節點的連結數偏低,從數學上來描述的話,其節點和連結束的對數是呈線性的(power law),可以參考下面的圖

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左邊的網絡是每個節點隨機的跟另一個節點相連結,結果不同聯結數量的節點呈現鐘型分佈(poisson distribution),右邊則是我們所說的生物網絡連結方式,少數節點擁有高聯結數,多數節點連結數很低。

scale-free network的特性有什麼呢?
第一點,其有許多冗余功能的節點於網絡中(redundancy),無形中讓系統非常穩定,除非這些高度連結的節點受到影響。

第二點,這樣網絡的冗余特性提供了生物演化上的特質,能容忍許多不同的基因變異或是調控上的微小差異

第三點,scale-free的網絡,任意兩點間的連結路徑其實是短的,只要經由約莫6-7個節點便能連結兩個節點,這樣的性性相對於所謂的隨機形成網絡,其在傳遞特殊訊息時候是非常有效率的。

系統生物學應用於病態生理學

近十年開始陸續有許多系統生物學的方法被使用在一些特定疾病的病生理過程上,這篇文章有提到下面四種疾病糖尿病、遺傳性運動失調、EBV感染、肺動脈高壓,其分別使用了系統生物學的概念去重新理解疾病的機制。


遺傳性運動失調

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在這篇2006年的研究,主要探討 cerebellar Purkinje cell (PC) degeneration,先做基本文獻回顧,找出目前已知跟這疾病相關的53個可能致病蛋白質(來自23種遺傳性運動失調疾病),再使用yeast-two hybrid的方式來做蛋白質-蛋白質互動(protein-protein interaction)的研究,並且發這些可能致病蛋白質間的關聯,已便更理解這複雜疾病的可能致病機轉。

糖尿病
這篇2012年的研究,主要探討糖尿病前期(pre-diabetes)的相關生物標識,使用KORA這個德國大型研究計劃中的個案檢體(KORA,Cooperative Health Research in the Region Augsburg, 在德國奧斯陸地區的族群健康研究,從1996年開始,大約持續10年),同時將這些檢體拿去做基因表現量和代謝體的檢測,代謝體檢測是使用在整合這兩種資料來探討可能用來預測跟糖尿病前期相關的生物標識

EBV/HPV病毒感染
這篇2012年的研究,使用了非常豐富的研究方法,想探討EBV/HPV感染所造成的宿主反應,跟相關疾病的關聯,使用了EBV-human Y2H 和HPV-human Y2H library來做相關的protein-protein互動的資料,接者收集EBV-human/HPV-human組織的基因表現資料,最後還收集了美國相關感染過EBV/HPV病毒的患者資料,來看其造成其他相關疾病的風險變化screenshot.png

肺部動脈高壓
這篇也是2012年發表的研究,探討microRNA-21對於肺部高壓的調控關係,這篇一開始先用文獻檢索,找到相關可能的已知跟肺高壓有關的基因,再針對這些基因的蛋白產物去做protein-protein interactome的分析,使用“consolidated database”(看完這篇文章的supplement,其實裡面對於分析細節揭露的很不清楚,稍微失望)。

總結:
在內科聖經哈里遜上能看到network medicine的章節,的確代表這類型的新分析方式將慢慢能用來解決臨床問題,另一方面,這篇文章所引用的文章大概是5-10年前的研究,這幾年許多新的資料庫出現,從生物路徑到蛋白質-蛋白質互動資料庫,且分析方法越來越成熟,可見這類分析方式會更快地被帶入到臨床研究之中。


參考閱讀:

Lim et al. A protein-protein interaction network for human inherited ataxias and disorders of Purkinje cell degeneration. Cell 125:801-814, 2006

Wang-Sattler et al. Novel biomarkers for pre-diabetes identified by metabolomics.Mol Syst Biol 8:615, 2012

Gulbahce et al. Viral perturbations of host networks reflect disease etiology.

PLoS One 8:e1002531, 2012

Victoria N. Parikh et al. MicroRNA-21 Integrates Pathogenic Signaling to Control Pulmonary Hypertension: Results of a Network Bioinformatics Approach. Circulation. 2012 Mar 27; 125(12): 1520–1532.

Parikh et al. Towards Systems Biology of Pulmonary Hypertension. Circulation 125:1520-1532, 2012

KI Goh et al. The human disease network. Proc Natl Acad Sci USA 104:8685, 2007

J Loscalzo et al. Human disease classification in the postgenomic era: a complex systems approach to human pathobiology. Molec Syst Biol 3:124, 2007˙