How to grow(almost) everything: 學習筆記-Week 1.a

最近發現在麻省理工大學媒體實驗室(MIT Media Lab)的課程How to grow(almost) everything又重啟了,剛好最近在學習做合成生物學領域的實驗,所以感覺是個不錯的學習路引,一慣地野蠻學習。

How to grow(almost) everything其實是另一門How to make almost everything(假如對How to make almost everything有興趣,可參考這篇介紹文章)的生物版本課程,由哈佛大學George Church、MIT的Jacobson以及David S. Kong所開設的。幾年前也有嘗試這個課程,但那時候的理解力還不夠,且自造能力等於零,如今大概比較成熟,有基礎的自造和實驗能力和背景知識。

第一週的課程,算是簡單的開場,以及討論實驗安全和倫理的問題,而George Church教授則是分享了整個領域目前在做的十個具有改變人們生活型態潛力的方向,話說,三年前閱讀完George Church的書Regenesis,便對其對當代影響真的頗為佩服。

便宜的DNA讀取和合成

合成生物學,簡單來說,其實是奠基在過往的分子生物學基礎上,更向前的去定義這個領域,相對於過去已探索生物體現象為主,改為利用生物體現象來創造如工程工具的技術,能將生物技術結合工程思維和快速迭代,主要歸功於我們對於基因定序(讀)和基因合成(寫)的技術進步,由下面Goerge Church的簡報可以看到,整個技術的進步,是比莫爾定律還誇張的。首先可以由下圖發現,定序基因也就是讀取生物內的資訊成本快速下降。

Graph: Sequencing Cost Per Genome
from NIH, Sequencing Human Genome Cost

另一方面,基因合成的價格雖然沒有持續下降,但目前大約200bp以下,每個bp在美金0.07美元左右。這算是支持整個合成生物學向前的一個基本支持,而目前我們已有利用奈米孔洞蛋白的技術來改善合成和定序的方法,相信未來合成和定序整個基因組會更加的便宜和快速。

使用機器學習來做蛋白質設計

隨者定序和合成基因的成本降低,各種高通量的實驗設計變成為可能,隨之而來的巨量資料,便能利用來做近一步的預測,如今火紅的機器學習領域便可以用來設計蛋白質。下面兩個研究便是很好的典範轉移,將生物實驗從經驗性探索轉成資料導引的科研方式。

雖然在George Church的簡報裡面提到他實驗室的科學家Pierce J. Ogden和Eric D. Kelsic在2019年的發表,將機器學習應用於基因療法中,探討AAV病毒其外鞘蛋白序列要如何更有效率的去做突變和測試,這個方法學後來變成一間公司Dyno Therapeutics,導入於基因療法中。

from Science  29 Nov 2019:Vol. 366, Issue 6469, pp. 1139-1143

另外,我自己補充之前閱讀到的趨勢,在Carnegie Mellon University最近新成立的自動化科學Automation Science 的主任Robert F Murphy 也提到用機器學習的方法學搭配自動化高通量實驗技術。前陣子看到一篇文章也頗有趣的,利用一組數據102個可能的測試組合來做無細胞表達系統的最佳化。

Fig. 2
from Borkowski, O., Koch, M., Zettor, A. et al. Large scale active-learning-guided exploration for in vitro protein production optimization. Nat Commun 11, 1872 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-15798-5

使用DNA來當作儲存的工具

去氧核醣核酸,也就是DNA,本身以A、T、C、G四種組合,其實本質上,就是可以轉換成四進位的方式來儲存原本二進制的資料,比如影片、照片等等資訊,最早直接使用DNA來儲存“資料”的概念在1988年左右,由Joe Davis藝術家就有提到,但當時應該是處在“概念”階段,而在2012年左右George Church教授的實驗室也提出使用DNA作為資料儲存的方式,將一張照片轉換成四進制後儲存成ATCG的編碼,裡面也提及DNA作為儲存工具,其在資料密度及儲存穩定上是相當不錯的,這也歸功於定序和合成成本的下降,雖然目前合成的價錢相對來說較高。

from Church, George M., Yuan Gao, and Sriram Kosuri. 2012. “Next-Generation Digital Information Storage in DNA.” Science 337 (6102): 1628.

也可以聽聽華大基因的podcast天方燁談:未來用什麼儲存資料 在2021年2月2號的這集,也簡單地談談用DNA做儲存的好處和近期發展,裡頭提到的哥倫比亞大學Harris Wang教授在這方面的努力,他本身研究生時就在George Chruch實驗室開發出MAGE方法學。

重新編碼基因:抵禦病毒感染

記得之前中國科學家賀建奎在2018年愛滋寶寶基因編輯事件中,其實就讓大家正視人類已經具有如此威力的技術,它實際上就是將人類的CCR5基因修改,這個基因是愛滋病毒進入人體的細胞表面受體,雖然這技術開啟很多可能,但也延伸許多未知的問題,比如這樣修改雖然能避免愛滋病感染,但會不會造成其他問題,畢竟CCR5是身體內本來就有功能的受體蛋白,另外,修改CCR5的過程多多少少有可能會不小心修改到其他基因,這些都是很多科學研究需要進一步探索的。

在2016年George Church團隊的一篇研究,目前生物體將三個RNA代碼對應相應的蛋白質生產或是相關指定,所以三碼代表自然界有4*4*4種可能,也就是64個相對應代碼,實際上,很多代碼是產生一樣的氨基酸的,基於這個思路,他們團隊思考重新編碼大腸桿菌,將64個氨基酸對應的代碼,縮減成57個,看是否會有因此對於大腸桿菌的一些正常生存能力造成影響。

from Ostrov, Nili, Matthieu Landon, Marc Guell, Gleb Kuznetsov, Jun Teramoto, Natalie Cervantes, Minerva Zhou, et al. 2016. “Design, Synthesis, and Testing toward a 57-Codon Genome.” Science 353 (6301): 819–22

這樣的實驗在以前是看起非常不可能的,大腸桿菌的基因組有4百60萬個鹼基,所以這樣大規模的編輯得力於如今許多技術的發展。近一步來說,這些方法學在醫學上可以發展細胞和基因療法,比如這五年來發展飛快的CART療法,將病人免疫T細胞收集出來後,進行基因工程,在注射回病人的療法,讓這些T細胞能便是這些癌症細胞。

figure4
from Larson, R.C., Maus, M.V. Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions of CAR T cells. Nat Rev Cancer (2021). https://doi.org/10.1038/s41568-020-00323-z

重新調控皮膚細胞轉化成大腦細胞

前面提到的大都以基因層面的編輯,但一個人體,同樣的基因體,有的細胞變成皮膚細胞,有的則變成大腦細胞,這些就是在調控層次的變化,雖然細胞調控牽涉到的機制非常複雜,但轉錄因子是其中具有重要角色的,藉由調控這些轉錄因子的表達,便能將細胞重新改變。在這篇2020年的研究中,科學家變利用漫病毒表現載體(Lentiviral expression vector)來調控誘發性幹細胞(hiPSCs),看其會造成分化上有何影響。

figure1
from Ng, A.H.M., Khoshakhlagh, P., Rojo Arias, J.E. et al. A comprehensive library of human transcription factors for cell fate engineering. Nat Biotechnol (2020). https://doi.org/10.1038/s41587-020-0742-6

改造器官用於移植

器官移植在目前來說,技術已經臻於成熟,但苦於人類器官的來源非常短缺,從器官移植資料庫可以看出,能提供器官的捐贈者相對於需求者,兩者間有巨大的需求,那從跟人類基因體較相近的動物身上取得器官,可能是另一種解法,但其中有許多要克服的困難。

from Sykes, Megan, and David H. Sachs. 2019. “Transplanting Organs from Pigs to Humans.” Science Immunology 4 (41). https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aau6298.

跨物種的移植(Xenotransplantation)要面對複雜的免疫排斥作用、栓塞和凝血功能之影響、組織相容性蛋白分型、豬內源性逆轉錄蛋白(Porcine endogenous retrovirus )等等,所以利用基因編輯技術來修改器官上面的受體,可以一步步慢慢解決這些困難,其中目前做得蠻好的是將豬內源性逆轉蛋白序列從豬器官中提除。

器官強化

抗老化及逆齡科學

老化是個非常複雜的過程,有非常多個理論在描述所謂老化的過程,目前認為由兩個機制來影響,一個是細胞內建的凋亡機制(Programming age)和細胞損傷造成,可以把他分成九個分子層面的因素:(1). 基因組不穩定 、(2). 端粒耗損(telomere attrition)、(3). 表觀調控改變、(4). 蛋白質代謝功能散失、(5). 代謝調控失衡、(6). 粒線體功能異常、(7). 細胞複製減緩(cellular senescence)、(8). 幹細胞耗盡(stem cell exhaustion)、(9). 細胞內通訊改變。

from Rebelo-Marques, Alexandre, Adriana De Sousa Lages, Renato Andrade, Carlos Fontes Ribeiro, Anabela Mota-Pinto, Francisco Carrilho, and João Espregueira-Mendes. 2018. “Aging Hallmarks: The Benefits of Physical Exercise.” Frontiers in Endocrinology 9 (May): 258.

當可以把老化解構成不同分子層面的事件後,便能藉由調整生物分子路徑,來達成所謂的逆齡。在2019年,George Church的團隊發表一篇論文,使用腺病毒來做基因療法,針對三個基因: FGF21、TGFbetaR2、HFTC3,這三個基因已知跟許多人類慢性病相關,如糖尿病、關節炎和腎臟疾病,他們使用老鼠疾病模型來做驗證,觀察到在心臟衰竭的小鼠模型中,觀察到了58%的心臟功能提升,在αSMA表現量有38%降低以及腎臟髓質細胞萎縮下降約75%。目前也成立了一間公司Rejuvenatebio,先以寵物為標的在做發展。

 

資訊來源:

定序和合成基因的價錢變化

How to grow almost everything, week 1 material, MIT media lab

美國NIH定序人類基因組的價錢
https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/Sequencing-Human-Genome-cost

機器學習在蛋白質設計上的應用

Ogden, Pierce J., Eric D. Kelsic, Sam Sinai, and George M. Church. 2019. “Comprehensive AAV Capsid Fitness Landscape Reveals a Viral Gene and Enables Machine-Guided Design.” Science 366 (6469): 1139–43.

Borkowski, O., Koch, M., Zettor, A. et al. Large scale active-learning-guided exploration for in vitro protein production optimization. Nat Commun 11, 1872 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-15798-5

將DNA用在資料儲存

Church, George M., Yuan Gao, and Sriram Kosuri. 2012. “Next-Generation Digital Information Storage in DNA.” Science 337 (6102): 1628.

重新編碼基因

Ostrov, Nili, Matthieu Landon, Marc Guell, Gleb Kuznetsov, Jun Teramoto, Natalie Cervantes, Minerva Zhou, et al. 2016. “Design, Synthesis, and Testing toward a 57-Codon Genome.” Science 353 (6301): 819–22.

基因和細胞療法

Liu X, Zhang Y, Cheng C, et al. CRISPR-Cas9-mediated multiplex gene editing in CAR-T cells. Cell Res. 2017;27(1):154-157. doi:10.1038/cr.2016.142

Larson, R.C., Maus, M.V. Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions of CAR T cells. Nat Rev Cancer (2021). https://doi.org/10.1038/s41568-020-00323-z

重新調控將皮膚細胞改造成大腦

Ng, A.H.M., Khoshakhlagh, P., Rojo Arias, J.E. et al. A comprehensive library of human transcription factors for cell fate engineering. Nat Biotechnol (2020). https://doi.org/10.1038/s41587-020-0742-6

改造移植用器官

Ways to reduce the kidney shortage, New York Times, 2014

Niu, Dong, Hong-Jiang Wei, Lin Lin, Haydy George, Tao Wang, I-Hsiu Lee, Hong-Ye Zhao, et al. 2017. “Inactivation of Porcine Endogenous Retrovirus in Pigs Using CRISPR-Cas9.” Science 357 (6357): 1303–7.

Yang, Luhan, Marc Güell, Dong Niu, Haydy George, Emal Lesha, Dennis Grishin, John Aach, et al. 2015. “Genome-Wide Inactivation of Porcine Endogenous Retroviruses (PERVs).” Science 350 (6264): 1101–4.

Sykes, Megan, and David H. Sachs. 2019. “Transplanting Organs from Pigs to Humans.” Science Immunology 4 (41). https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aau6298.

Yang, Siyoung, Noriyuki Fujikado, Dmitriy Kolodin, Christophe Benoist, and Diane Mathis. 2015. “Immune Tolerance. Regulatory T Cells Generated Early in Life Play a Distinct Role in Maintaining Self-Tolerance.” Science 348 (6234): 589–94.

抗老化

Khosla, Sundeep, Joshua N. Farr, Tamara Tchkonia, and James L. Kirkland. 2020. “The Role of Cellular Senescence in Ageing and Endocrine Disease.” Nature Reviews. Endocrinology 16 (5): 263–75.

Kruempel, Joseph C. P., Marshall B. Howington, and Scott F. Leiser. 2019. “Computational Tools for Geroscience.” Translational Medicine of Aging 3 (November): 132–43.

Magalhães, João Pedro de, and Olivier Toussaint. 2004. “GenAge: A Genomic and Proteomic Network Map of Human Ageing.” FEBS Letters 571 (1-3): 243–47.

Melzer, David, Luke C. Pilling, and Luigi Ferrucci. 2020. “The Genetics of Human Ageing.” Nature Reviews. Genetics 21 (2): 88–101.

Partridge, Linda, Matias Fuentealba, and Brian K. Kennedy. 2020. “The Quest to Slow Ageing through Drug Discovery.” Nature Reviews. Drug Discovery 19 (8): 513–32.

Rebelo-Marques, Alexandre, Adriana De Sousa Lages, Renato Andrade, Carlos Fontes Ribeiro, Anabela Mota-Pinto, Francisco Carrilho, and João Espregueira-Mendes. 2018. “Aging Hallmarks: The Benefits of Physical Exercise.” Frontiers in Endocrinology 9 (May): 258.

Rijt, Sanne van der, Marte Molenaars, Rebecca L. McIntyre, Georges E. Janssens, and Riekelt H. Houtkooper. 2020. “Integrating the Hallmarks of Aging Throughout the Tree of Life: A Focus on Mitochondrial Dysfunction.” Frontiers in Cell and Developmental Biology 8 (November): 594416.

Tacutu, Robi, Daniel Thornton, Emily Johnson, Arie Budovsky, Diogo Barardo, Thomas Craig, Eugene Diana, et al. 2018. “Human Ageing Genomic Resources: New and Updated Databases.” Nucleic Acids Research 46 (D1): D1083–90.

保羅。格雷厄姆Paul Graham: 如何思考

這篇是分享閱讀Paul Graham十一月的文章How to Think For Yourself。沒聽過Paul Graham的人也可以趁機了解一下,他算是矽谷創業圈的老前輩,創辦的Y Combinator是目前很重要的一個美國新創孵育器。他本身會把自己的小散文貼在一個簡單的網站來分享,文字都相當的淺顯和易懂,看得出來是非常厲害的寫手。

這篇文章How to Think For Yourself,其實想表達的東西很簡單,如何成為一個獨立思考的人,以及怎樣的特質能保持獨立思考的特性(Independent-mindedness),文中很簡單地提到三個重要的特點,且彼此可以互相加強:

  • 對於事實的吹毛球疵 fastidiousness about truth
  • 不易被說服該如何想 resistance to being told what to think
  • 好奇心 curiosity

保持獨立思考這件事,不是在唱高調,而是很多職業生存的基本要求。科學家,假如都跟同儕想一樣的事情,那麼不會有什麼新的產出; 投資家,假如都跟市場想的一模一樣,那麼能賺取的利潤會相當有限,甚至進一步對於創業家來說,你認為有趣的點子在當時大家也都認同的話,鐵定已經有公司創立了,最好是你的想法對大多數人來說都是不熟悉的,甚至覺得不太對,但你有自己獨到的看法,那麼就會有機會。

獨立思維(Indenpendent-mindedness)和從眾思維(Conventional-mindedness)

傳統的教育其實本質上是不鼓勵獨立思維的人,因為往往使用譬如分數來最為排序跟評判的工具,因此在傳統教育中,從小一路領先的人往往會自覺得是所謂具備獨立思維的人,但實際上往往相反,所以有從眾思維的人往往覺得自己是具有獨立思維的人,反之,具有獨立思維的人其實常常怕自己其實是具有從眾思維的,也因此種狀況在職場上會觀察到鄧寧-克魯格效應(Dunning-Kruger effect),這個效應是在描述所謂的“傻瓜認為自己是明智的,而聰明的人認為自己是個傻瓜”。

如何讓你自己具有獨立思維?

雖然作者認為獨立思維比較偏向於是天生的特質,但不代表是不能去加強的,比如不去注意當前主流的想法是什麼,雖然不去關注主流的想法和資訊會讓人感到痛苦的事情,再來則是結交具有獨立思維的人。當你察覺到一個環境讓你有重回到學生時代的感受,那麼有可能就是處在一個從眾思維的團體之中(不過,可能要看是怎樣的高中吧xd),可以盡量去接觸各式各樣的人,或是地方,甚至去旅行到一個不一樣的地方與當地人交流,都是一個不錯的方式,簡單一點的話,可以閱讀歷史,從中取得一些不同的觀點來看這世界。

YC合夥人賈里德.傅利曼: 未來十年,生技創業將跟創辦軟體公司一樣容易

不知道是否是閱讀太多跟儀器開源和生物自造的文章,慢慢的也感受到很多生物科技的進入門檻,比想像中的低,最近閱讀到一篇在YC合夥人賈里德.傅利曼(Jared Friedman)的文章How Biotech Startup Funding Will Change in the Next 10 Years也從某種程度在驗證這個想法。

這篇文章的作者賈里德.傅利曼(Jared Friedman)也是之前YC投資的創辦人,目前則是在YC擔任合夥人,幫助創業者來解決他們遇到的問題。

生技領域的資金運作變化

這篇文章的起頭是在描述創投在投資生技業以及大部分生技公司募資和創立的變化,雖然現今的生技創業之模式,為所謂的資本主導模式,也就是資本方有了幾個覺得可行的商業想法,便去找信任的職業經理人或是在創投的駐點創業家來運營,通常都需要大約億元以上的起始資金來啟動公司,如今在YC所投資的生技公司,慢慢有了轉變,新的創業架構有了不一樣的方式,可以用大概300萬左右的初始成本便能進行產品的開發。

生技領域的開發門檻降低

而能有這樣的轉變,主要是越來越多的公司開始提供生技公司的研發配套服務,生技公司不需要在初始就投入太多的設備成本,即能開始發展,比如像是Science Exchange平台,提供各式各樣的生醫研發之外包服務,QuartzHappiLabs兩間公司想要幫忙解決最耗費人力和心思的實驗室器材和試劑管理,也有如Opentron這樣的公司提供相對便宜的自動化移液設備,甚至有一間公司Strateos,讓生物學家變成直接使用他們的雲端平台,便能讓自動化機台來做相關的測試和開發。

Cloud Robotic Lab, Picture from Strateos website

除了讓開發成本變得更低外,法規、專利和臨床試驗是生醫領域創業的另外一個門檻,但如今像是Cognition IP將專利佈局的成本變得很低,Enzyme這間公司則是幫你處理遞交FDA相關申請的雲端文件系統。

YC的扶植案例: ShasqiAthelas

在2015年的時候,一位美國醫師Jose Mejia Oneto離開骨科住院醫師訓練,想創辦一間想發展精準化療藥物的公司,他加入YC的時候,連成功的動物模型試驗都沒有,利用YC的啟動資金,他才開始執行老鼠的乳癌模型來驗證他的想法是否可行,另外一間公司Athelas,創辦人則是還在大學時就開始發展,其用大約120萬元的資金便建立第一個可行的原型,在YC的時候,便執行了一個約350人的試驗,取得相當不錯的結果,如今這個產品已經獲得FDA的核可。

逐步募資相對於一次性募資

相對於過去,如今的啟動成本相對低廉,在YC也看到越來越多的生技公司創辦人是博士後或是研究生,而非傳統的創投背景人士來創辦,如今生技創業領域的創投也開始轉變其投資模式,可以預期現在才是生技領域投資的初始階段,未來相關的資本熱錢會越來越多。

延伸

賈里德.傅利曼(Jared Friedman)在其2019年在YC Startup school時給予一個演講 Advice for hard-tech and biotech founders,內容也相當精采,鼓勵人一開始便選擇一個困難進入的題目,其中也有談論其想法和相關的建議。

2020美國癌症研究協會演講: Informatics Technologies for Cancer Research

這個演講系列由聖路易斯華盛頓大學的Obi L. Griffith教授做主席來規劃,有四個子演講組成,線上演講的連結在此。腫瘤研究者該如何面對巨量高通量的定序資料呢?本演講主要在談論有甚麼資訊處理工具可以用來幫助臨床上對於這些資料的管理、分析、視覺化和判讀,另外,也會介紹一些基本的觀念、標準、指引。最後,也會分享在臨床判讀腫瘤圖片和腫瘤影像在生物標誌發展的方式。除了Obi Griffith教授,還有約翰霍普金斯的計算機學家Rachel Karchin哈佛大學放射學教授Andrey Fedorov華盛頓聖路易斯大學Daniel Marcus

將定序資料導入臨床腫瘤科使用,最大的障礙就是如何去解讀變異,或是去判斷哪個變異是有臨床意義的,到現在這始終是個"百萬美元"的問題,下面這張圖便是來自於Griffith教授在2014年的文章:Organizing knowledge to enable personalization of medicine in cancer,裡面談論到他覺得可能的解法,便是建立一個開源群眾註解和判讀的知識庫。

Good BM, Ainscough BJ, McMichael JF, Su AI, Griffith OL. Organizing knowledge to enable personalization of medicine in cancer. Genome Biol. 2014;15(8):438. Published 2014 Aug 27. doi:10.1186/s13059-014-0438-7

Standardized and genome-wide clinical interpretation of complex genotypes for cancer precision medicine

第一個演講便是Obi L. Griffith教授介紹其發展的線上資料庫CIViC,也算是他2014年提出的概念的實踐版本,一個可以用來做腫瘤變異判讀的知識庫,其終極目地為用來做腫瘤精準治療所使用,其代碼開源且提供API串接,且期望建立一套良好的註解規則讓不同層級的人可以為其做貢獻。

CIViC is a community knowledgebase for expert crowdsourcing the clinical interpretation of variants in cancer. 2017. Nature Genetics

Informatics tools for high-throughput analysis of cancer mutations

第二個部分是由約翰霍普金斯的計算機學家Rachel Karchin發展的工具Open CRAVAT,相對於前一部分想要使用專家和社群的方式來解決基因變異註解的問題,這個工具相對於CIVIC,比較著重在串接各種資料庫和用計算生物學的方法給予變異一些排序和解釋。

Integrated Informatics Analysis of Cancer-Related Variants. 2020. JCO Clin Cancer Inform

這個系列也分享了一些目前基因資訊處理和共享的指引,主要是由美國醫學遺傳學暨基因體學學會(ACMG)提到的

Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. 2015

Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer. 2017

Standard operating procedure for curation and clinical interpretation of variants in cancer. 2019

The FAIR Guiding Principles for scientific data management and stewardship. 2016

科學寫作:Writing in the Science (一)

這一系列主要有鑒於最近發現我的寫作能力實在是有很多提升空間,所以想再鍛鍊寫作肌肉,這系列主要來自於Coursera: Writing in the Science 的上課心得和筆記。

起手式當然是重新加強一下觀念,重溫一些原則,如何往一個更好的寫手邁進:

  • 閱讀、刻意去關注文章是如何寫的、並且模仿看看
  • 每日或是定期的寫作
  • 請拋棄堆砌文字的壞習慣
  • 先談談(找好朋友喝咖啡的意思)你做的研究,再下手來撰寫
  • 不要等待靈感再來寫作
  • 接受寫作對於任何人來說都是很困難的
  • 不段重寫,沒有人第一次就能寫好,大多數人留太少時間再重寫,都想一次到位

聽完這些,就一定要列一下自己目前看過很會寫作的作者,當作觀摩目標,下面這些是我自己回億起來,閱讀他們的文字很令人愉悅和開心,有點會上癮的那種滋味!

  • John M.Chamber
  • Hadley Wickham
  • Jales J. Berman
  • Stephan Wolfram
  • Uri Alon
  • Bernhard Palsson
  • Leroy Hood
  • Bradley Efron
  • Trevor Hastie
  • Tim O’Reily

收集幾本跟寫作相關的好書:

這邊有幾個範例,來體會一下如何把字句更加地讓人易理解,下面是一個節錄自The Journal of Clinical Oncology的開頭:

Adoptive cell transfer (ACT) immunotherapy is based on the ex vivo selection of tumor-reactive lymphocytes, and their activation and numerical expression before reinfusion to the autologous tumor-bearing host

仔細思考上面這個段落,會發現一個學術論文很喜愛的模式,過度使用“名詞”(clunky nouns),假如要讓字串更簡單俐落,就必須要減少這類使用,以“動詞”主導論述。

These findings imply that the rates of ascorbate radical production and its recycling via dehydroascorbate reductase to replenish the ascorbate pool are equivalent at the lower irradiance, but not equivalent at higher irradiance with the rate of ascorbate radical production exceeding its recycling back to ascorbate"

修改過後如下,整體的可讀性增加,更容易理解且順暢。

These findings imply that, at low irradiation, ascorbate radicals are produced and recycled at the same rate, but at high irradiation, they are produced faster than they can be recycled back to ascorbate

如何寫的簡白(Effective Writing)的三個要點

  • 減少不必要且意義模糊的用字原則(Cut the clutter)
  • 主動語氣
  • 使用洽當的動詞

盡可能減少多餘的字,你永遠都會驚訝於能使用更少的字來表達同樣的道理

範例一

This paper provides a review of the basic tenets of cancer biology study design, using as examples studies that illustrate the methodologic challenges or that demonstrate successful solutions to the difficulties inherent in biology result.

This paper provides a review of the basic tenets of cancer biology study design, using as examples studies that illustrate the methodologic challenges or that demonstrate successful solutions to the difficulties inherent in biology result. [高手改]

範例二

As it is well known, increased athletic activity has been related to a profile of lower cardiovascular risk, lower blood pressure levels, and improved muscular and cardio-respiratory performance

Increased athletic activity is known to lower cardiovascular risk and pressure levels, and improved muscular and cardio-respiratory performance[土炮練習]

Increased athletic activity is associated with lower cardiovascular risk, lower blood pressure, and improved fitness. [高手改的]

範例三

The experimental demonstration is the first of its kind and is a proof of principle for the concept of laser driven particle acceleration in a structure loaded vacuum

The experiments demonstrate the proof of concept that laser-driven particle can accelerate in the structure loaded vacuum. [土炮練習]

The experiment provides the first of principle of laser-driven particle acceleration in a structure-loaded vacuum.[高手改]

範例四

Brain injury incidence shows two peak periods in almost all reports: rates are the highest in young people and the elderly

Brain injury incidence peaks in young and the elderly [高手改]

更開放、多元的科學自造時代

如何創造一個願意探索、分享和動手實作的社群,是一個很有意義也充滿挑戰的事情,而這樣的社群在未來對於孕育新的人才和技術是不可或缺的,如今很多有趣的進展和技術都是藉由不同領域的人互相切磋討論而展開的。如中研院物理所江宏仁老師創辦的科學Make臉書群組,是台灣很有活力的一個科研社群,以顯微鏡觀察為主,從開發手機顯微鏡的套件,搭配群眾捐款的方式,算是可自給自足的生態圈,在其中感受到江老師對其之後的發展有一定的想像,非常期待。而單就討論生物科技相關議題的社群,如The Investigator Taiwan,也聚集一群熱愛科學的朋友。

跨越學術的藩籬,興趣驅動的群體

這時代對於領域的劃分越來越薄弱,只要你對於某件事情有興趣,一定的耕耘下其實都有機會能參與其中,免費的學習資源和世界各地的同好分享非常豐沛,其實只要能上網,對英文閱讀的能力尚可,基本上都能取得相關想了解的資訊,除此之外,社會環境的改變,普遍更好的社經條件也讓部分人有多餘的心力可以投入在滿足自己的好奇心之活動,很多科學儀器和實驗的門檻不段降低,不論是花費和其中的操作細節都能較以前用較少成本取得。

圖片來自Science雜誌的文章 Community science: Not just a hobby

在2019年8月刊登在科學雜誌的文章:社區科學-不只是興趣,裡面提到以麻省理工學院多媒體實驗室主辦的Global Community Bio Summit ,描述這一個新興的趨勢,把以往只鎖在學術殿堂裡的生物技術、基因工程、合成生物學打開成全民可參與的一個舞台,麻省理工學院社群生命科學技術計畫的負責人David Kong描述這個希望能進一步打造全球生命科學熱愛者社群的努力,這個社群其實本身就是非常多樣性,其中有DIY Biologist、Community Biologist、Biohackers、Biomakers等等,每年一次的會議將這群人聚集一起互相分享,這邊是他們2019年的議程,可以由此一窺他們都在討論些甚麼。

David Kong在2017年在Nature Biotechnology發表了一篇Open-source, community-driven microfluidics with Metafluidics的文章,其創立了一個微流體設計分享平台Metafluidics,也描述了一個框架,在不同層次裡分享相關資訊以及已知的平台:

figure1
Figure 1 from Nature Biotechnology 35, 523 – 529(2017)

越來越多的跡象顯示這類創新的機會慢慢從純粹軟體、電機轉移到生物科技,這個以往認為一定要很大資本才能有所發揮的地方。隨著許多基本分子生物學研究需要的儀器都有開源版本後,這個門檻正在逐漸降低,比如OpenPCRPocketPCR,相信可見的將來會有更多的人尋者自己的好奇心,用更開放的心胸來探索這世界以及與其他人分享!

書籍閱讀:基因泰克-生物科技的起源(Genentech: The Beginnings of Biotech)

基因泰克:生物科技的起源(Genentech: The Beginnings of Biotech)

這本書發表於2012年,其內容在講基因泰克公司的故事,這間公司在生醫領域幾乎沒有人不知道,時至如今已經是行業裡的巨頭,很難想像他們在1976年左右是如何從零開始的。而這本書撰寫的就是從Robert A. Swanson和Herbert Boyer教授兩人公司到上市這段時間的胼手便足,閱讀的時候很難想像那時候的氛圍,從今天的角度會認為頂尖大學教授創辦生技公司很正面(在台灣可能還沒有那麼正面,往往都會從自肥的角度來看),但實際上在30幾年前對於科學家們還很難接受這件事。

主題分享:腦膜炎和腦炎的病原菌診斷新工具和未來方向(一)

這主題是幫林長檢驗科晨會所準備的資料,剛好科內要進新的診斷工具,順便瀏覽了相關資料,這部分主要是由王信堯醫師所提供指導的內容。

New Tool and Future possibility in Pathogen Identification of Meningitis and Encephalitis

中樞神經的感染性疾病中,腦膜炎(Meningitis)和腦炎(Encephalitis)算是最常見且可能致命的疾病,尤其病人往往會有意識和神經學的變化,這部分常常是臨床上的困難案例。

簡介

腦膜炎(Meningitis),是蜘蛛腦膜下腔(Subarachnoid space)發生感染或是發炎,可能由細菌、病毒、黴菌、寄生蟲、阿米巴原蟲、非感染性原因造成,其中細菌性感染是最常見的導因。病人通常伴隨者發燒、頸部疼痛和僵硬表現,可能合併其他神經學症狀,雖然可以由病人的年齡和危險因子來猜測可能導因,但絕對的診斷必須依靠腦脊髓液的檢驗,而傳統上會同時做脊髓液的體液分析和培養,另外假如腦脊髓液培養呈陰性的話,則診斷為無菌性腦膜炎(Aseptic Meningitis),通常有較好的預後。

腦炎(Encephalitis),指腦實質的發炎,可能由感染或是非感染造成,最常見的原因是病毒性感染,病人會伴隨者意識的改變,因其大腦的功能受到相關的影響。

臨床上在還沒有腦脊髓液培養結果的時候,通常可以用病人的危險因子來使用經驗性抗生素。

另外,除了腦脊隨液的培養外,腦脊隨液的分析則是可以提供腦脊隨液中是否有病原菌的資訊,這些資訊包含腦脊隨液的壓力、白血球量、葡萄糖、蛋白質。

目前依靠單純的腦脊隨液培養會有許多的限制,像是:

  • 腦脊隨液中的培養往往耗時,且敏感性沒有想像中高,尤其是在病人使用過抗生素後,更難從腦脊隨液中培養中病原菌。
  • 另外,像是腦脊隨液中的格蘭氏染色等等,但假如在腦脊髓液中的箘量不多時,這類方法就不容易驗出來

所以如今的趨勢開始找尋新的檢驗方式,漸漸傾向於採取分子檢驗的技術,直接去檢驗腦脊髓液中是否有各式各樣病原菌的核酸,也就是去檢測這些細菌、病毒、黴菌等DNA是否有出現在病人的腦脊髓液中。最近林口長庚即將開始提供新的檢驗技術,可以在更短的時間內提供第一線人員有關病人檢體內疑似病原體的東西。

The BioFire®FilmArray®

腦膜炎、腦炎套組

簡單來說,BioFire FilmArray是一個整合性的病原菌檢測套組,裡頭可以將檢體進行PCR、並且同時做多種病原菌的DNA/RNA的檢測,看是否特定病原箘的遺傳物質出現在檢體中。整組看起來像下面這樣:

The Biofire FilmArray Device Appearance

Poritz, Mark A., Anne J. Blaschke, Carrie L. Byington, Lindsay Meyers, Kody Nilsson, David E. Jones, Stephanie A. Thatcher, et al. 2011. “FilmArray, an Automated Nested Multiplex PCR System for Multi-Pathogen Detection: Development and Application to Respiratory Tract Infection.” PloS One 6 (10): e26047.

這篇文章有這個檢測產品的技術細節:

其藉由流道來讓檢體的檢驗流程整個自動化,且能同時看許多病原菌。

其實這技術已經很久了,就是Multiplex Nested PCR,只是如何整合成一個儀器,就是一門學問了,其中採用了流道的設計思維,將多個反應穿接在一起,但又能保有各自獨立的反應空間。


從原本的一天以上的檢驗時間,藉由這套工具,可以縮短知道結果的時間,且其操作簡單,只要將檢體上機就可以了,只花大概5分鐘以內的時間,相對於傳統微生物培養的操作流程非常多。相信這類型的設計在未來會越來越流行,幫助檢驗人員可以用更少的時間達成更多的事情。

BioFire ME在腦膜炎和腦炎的相關論文發表:

Messacar K, et al. Potential clinical impact of the filmarray meningitis encephalitis panel in children with suspected central nervous system infections. Diagn Microbiol Infect Dis. 2016 Sep;86(1):118-20.

書籍閱讀:簡談合成生物學(Synthetic Biology)

Synthetic Biology: A Very Short Introduction

又挑了一本牛津出版社A Very Short Introduction的書來閱讀,此本是針對合成生物學(Synthetic biology)的入門簡介,作者傑米.戴維斯(Jamie A. Davies)為愛丁堡大學實驗姐頗學教授,本身的研究專注在使用合成生物學工具來理解胚胎發育和組織工程的應用,其還有一本再談胚胎發育的科普書Life Unfolding

這本書的內容大致有以下的章節:

  • 合成生物學:從分析到創造
  • 合成生物學的核心
  • 於環境的應用
  • 於醫學的應用
  • 於工程上的應用
  • 於基礎醫學上的應用
  • 創造生命
  • 文化衝擊

對許多人來說,即使是身處生物醫學領域的人也不一定有聽過合成生物學,但這實際上是個非常重要的領域,書中以英國的角度來說,其前英國大學及科學國務大臣大衛威利茲(David Willetts)則說過,合成生物學是英國未來八大領域中重要的一環。

The Eight Great Technologies

這本書起頭談論了許多一兩百年前的科學家和實驗,回朔式地去整理可以歸結在合成生物學領域的研究,這邊的合成生物學其實是在談論探索科學的方式,最常見的方式是用觀察和分析的方式來理解生物,但另一種方式,如何創造或是合成來理解生命,則是歸結在合成生物學的領域之中。

生命能否單純用物理化學來解釋呢?這算是科學家們很好奇的一個問題,而從很早以前,就開始有許多科學家用各種實驗來探索生物世界底層的邏輯

  • 觀察分析 :一開始,最簡單的方式就是直接對這些生物世界做出觀察,所以在當實驗分析儀器還不那麼進步的時候,最多的實驗都是以觀察和收集資料為主,甚至如今大多數的生物醫學研究也是這類型的。
    • 1850 孟德爾(Mendel)的碗豆實驗 •
    • 1868 米歇爾(Friedrich Miescher)核酸分離實驗
    • 1953 華生(James Watson)與克拉克(Francis Crick)發現DNA結構
  • 合成創造 :另一種探索知識的方式便是主動去創造跟有興趣的目標相關的機制,如同工程領域的觀念,唯有你可以造出一個車子,才代表你對這部車子真的理解了,而直到分子生物學的許多技術發展出來,才真的慢慢開始能去改造甚至合成生物世界的一些蛋白質。
    • 1828 維勒(Friedrich Wohler)尿素合成實驗:
      在老早以前,總認為不能從無機物合成有機物質,直到這個尿素實驗,才慢慢推進這個想法。
    • 1912 史蒂芬(Stephane Leduce), La Bioloogie Synthetique
      這本書算是合成生物學這詞彙第一個出現的地方,整本書在用各式各樣的方式去模擬生物系統,主不過大都停留在外觀層面的樣貌。

近代的合成生物學

生物系統中,蛋白質作為核心功能的執行分子,可以藉由調控相關路徑中的蛋白質,來達到目標的效果。 而近代的合成生物學便是以此為基礎來達成各式各樣可以說是“充滿想像力”的事情。

比如可調控的基因開關

設計成振盪器的基因迴路

合成生物學在醫療的應用

柏克萊大學生醫工程教授Jay Keasling實驗室開發許多合成生物學相關的主題,其中一個是改造酵母菌的代謝路徑,使其能具有跟黃花嵩一樣將糖代謝成青蒿素的原料。

原本在蘇黎世聯邦理工學院的Christia Kemmer博士,其利用合成生物學的技術將大腸桿菌內設計出能根據環境尿酸濃度,做出回饋,表現出尿酸代謝酶的基因,並且在尿素濃度降低後,關閉基因,目前Christia Kemmer博士已在一家生技公司BioVersys AG開發新型態的治療藥物

演講摘要-中國YC陸奇:人工智能時代的創新創業浪潮

無意間在知乎上看到的演講,是YC中國陸奇在清華的演講,陸奇是微軟和雅虎前總裁,算是華人在矽谷科技業中頂到最高職位的理工人,前陣子被百度挖角回來,目前則是負責中國YC的業務,Y combinator是著名的矽谷創業加速器,從2005年開始,已經培養了4000多位創始人,像是Airbnb, Dropbox都是從這裡培養出來的。

整場演講的大綱

  • AI技術的核心與發展趨勢
  • AI時代的創新機會
  • AI時代的創業
  • AI時代的大學生:准備、探索、參與

第一部分:AI技術的核心和發展趨勢

在這邊提到一個關於感知觀察系統之於整個AI系統的重要性,這邊讓我想到當初對於基因科技的興奮,便是他將人類的遺傳疾病整個轉換成資料科學問題,所以說NGS的技術其實也可以說是一個感知系統,換句話說,實驗室醫學在未來會越來越重要,因為其扮演者將人體生理資訊轉換成資料的角色,當然,也要開始有能打造自己的儀器的能力。

第二部分 AI時代的創新機會

第三部分:AI時代的創業

第四部分:AI時代的大學生:准備、探索、參與

雖然是以大學生為對象,但其實對所有人都有幫助。有趣的一點是陸奇還強調了提升人與人的交互能力,其實就是社交能力。