Onco-proteogenomic research 是結合genome和proteome的資訊來回答癌症研究的問題。

在生物的中心法則central dogma: DNA -> RNA -> Protein，越往下越直接影響到生物體的功能，但也越難研究，自從Mass Spectrometry的技術不斷精進，目前研究蛋白體學的武器比之前跑電泳的時代不同了，但研究蛋白體學的技術難度終究還是遠大於基因體學的技術，隨者定序資料越來越便宜，使用定序資料來幫助蛋白體學的研究是另一個蠻新穎的方式，目前RNA-seq可以很容易找出大量的unknown transcripts或是chimeric transcripts，但是不是真的存在，是很難單純用定序資料可以回答的，要是能使用Proteomic data來validation，那麼會非常有說服力。

 

Onco-proteogenomics研究有許多待克服的挑戰，以下簡單介紹和搭配各自的reference：

挑戰一：在癌症研究中，我們最在意的便是能否找到一些在癌症組織中基因、蛋白體的特異性改變（Tumor-specifci change in the proteome），像是：癌症是怎麼開始的（Tumor initiation）、癌症為何會惡化（Tumor progression）、癌細胞是如何對治療產生resistance(Adaptation to treatment)，這過程中，研究者很容易會找到變異，但哪些是“passenger change”，哪些是“driven change”，背後要用什麼統計模型來解釋、如何處理多樣化的資料來源、資料如何呈現等等

• Pickrell, J.K., Gilad, Y. & Pritchard, J.K. Comment on “Widespread RNA and DNA sequence differences in the human transcriptome.”. Science 335, 1302 (2012)
• Gonzalez-Perez, A. et al. Computational approaches to identify functional genetic variants in cancer genomes. Nat. Methods 10, 723–729 (2013).
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挑戰二：想要用MS/MS來看癌症組織中某個蛋白質或是變異蛋白質的量，來確認從Genomic data analysis的結果，也會遇到“不一定看得到想看的，沒看到也不代表沒有”的難題，畢竟蛋白體在細胞中的量是動態的，而一些基因的變異所產生的mutated protein產量不多（基因變異不一定都造成蛋白質的量下降，像是P53 mutated會造成相反的效果）。

• Frenkel-Morgenstern, M. et al. ChiTaRS: a database of human, mouse and fruit fly chimeric transcripts and RNA-sequencing data. Nucleic Acids Res. 41, D142–D151 (2013).

 

挑戰三：從genomic data建置成reference data base時所使用的six-frame translation會產生比較多的可能，但實際上可能產生突變的蛋白質約莫數百，且大部分都是passenger mutation，從統計來看可能會造成false discovery rate上升。

• Jagtap, P. et al. A two-step database search method improves sensitivity in peptide sequence matches for metaproteomics and proteogenomics studies. Proteomics 13, 1352–1357 (2013).

挑戰四：在proteogenomic 研究上有一個根本的問題，那便是如何將不同的資料結合，來闡述所有跟cancer-related phenotype的認知，這是非常困難的，但才是我們核心想知道的，到底病人怎樣才會回復健康。

挑戰五：目前評估某一個新的Onco-proteogenomic技術都是看其發現多少基因變異為主，這種思維很容易造成研究人員過度的追求找出新的mutation，但另一方面同時也是增加false discovery rate，造成一堆垃圾資料產生。

 

幾篇有趣的Onco-proteogenomic research paper:

Evans, V.C. et al. De novo derivation of proteomes from transcriptomes for transcript and protein identification. Nat. Methods 9, 1207–1211 (2012).

Li, H., Ruan, J. & Durbin, R. Mapping short DNA sequencing reads and calling variants using mapping quality scores. Genome Res. 18, 1851–1858 (2008).

Aquino, P.F. et al. Exploring the proteomic landscape of a gastric cancer biopsy with the Shotgun Imaging Analyzer. J. Proteome Res. 13, 314–320 (2014).

O’Rawe, J. et al. Low concordance of multiple variant-calling pipelines: practical implications for exome and genome sequencing. Genome Med. 5, 28 (2013).