論文閱讀Onco-proteogenomics:Cancer proteomics joins forces with genomics

Onco-proteogenomic research 是結合genome和proteome的資訊來回答癌症研究的問題。

在生物的中心法則central dogma: DNA -> RNA -> Protein,越往下越直接影響到生物體的功能,但也越難研究,自從Mass Spectrometry的技術不斷精進,目前研究蛋白體學的武器比之前跑電泳的時代不同了,但研究蛋白體學的技術難度終究還是遠大於基因體學的技術,隨者定序資料越來越便宜,使用定序資料來幫助蛋白體學的研究是另一個蠻新穎的方式,目前RNA-seq可以很容易找出大量的unknown transcripts或是chimeric transcripts,但是不是真的存在,是很難單純用定序資料可以回答的,要是能使用Proteomic data來validation,那麼會非常有說服力。

螢幕快照 2016-01-13 下午12.26.23

 

Onco-proteogenomics研究有許多待克服的挑戰,以下簡單介紹和搭配各自的reference:

挑戰一在癌症研究中,我們最在意的便是能否找到一些在癌症組織中基因、蛋白體的特異性改變(Tumor-specifci change in the proteome),像是:癌症是怎麼開始的(Tumor initiation)、癌症為何會惡化(Tumor progression)、癌細胞是如何對治療產生resistance(Adaptation to treatment),這過程中,研究者很容易會找到變異,但哪些是“passenger change”,哪些是“driven change”,背後要用什麼統計模型來解釋、如何處理多樣化的資料來源、資料如何呈現等等

挑戰二想要用MS/MS來看癌症組織中某個蛋白質或是變異蛋白質的量,來確認從Genomic data analysis的結果,也會遇到“不一定看得到想看的,沒看到也不代表沒有”的難題,畢竟蛋白體在細胞中的量是動態的,而一些基因的變異所產生的mutated protein產量不多(基因變異不一定都造成蛋白質的量下降,像是P53 mutated會造成相反的效果)

 

挑戰三從genomic data建置成reference data base時所使用的six-frame translation會產生比較多的可能,但實際上可能產生突變的蛋白質約莫數百,且大部分都是passenger mutation,從統計來看可能會造成false discovery rate上升。

挑戰四在proteogenomic 研究上有一個根本的問題,那便是如何將不同的資料結合,來闡述所有跟cancer-related phenotype的認知,這是非常困難的,但才是我們核心想知道的,到底病人怎樣才會回復健康。

挑戰五目前評估某一個新的Onco-proteogenomic技術都是看其發現多少基因變異為主這種思維很容易造成研究人員過度的追求找出新的mutation,但另一方面同時也是增加false discovery rate,造成一堆垃圾資料產生。

 

幾篇有趣的Onco-proteogenomic research paper:

Evans, V.C. et al. De novo derivation of proteomes from transcriptomes for transcript and protein identification. Nat. Methods 9, 1207–1211 (2012).

Li, H., Ruan, J. & Durbin, R. Mapping short DNA sequencing reads and calling variants using mapping quality scores. Genome Res. 18, 1851–1858 (2008).

Aquino, P.F. et al. Exploring the proteomic landscape of a gastric cancer biopsy with the Shotgun Imaging Analyzer. J. Proteome Res. 13, 314–320 (2014).

O’Rawe, J. et al. Low concordance of multiple variant-calling pipelines: practical implications for exome and genome sequencing. Genome Med. 5, 28 (2013).

 

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